خانم دکتر معصومه توکلی یرکی استاد بیوشیمی بالینی در دانشکده پزشکی دانشگاه علوم پزشکی ایران  و مجری طرح  تحقیقاتی با عنوان "بررسی متابولومیکس (Metabolomics) اسیدهای آمینه و مشتقات کارنیتین و پروفایل سلول‌های ایمنی و واسطه‌های التهابی در بیماران مبتلا به تومور اولیه استخوان و تعیین ارتباط آنها با شدت بیماری" در گفتگویی به تشریح این طرح پرداخت.

خانم دکتر معصومه توکلی یرکی استاد گروه بیوشیمی بالینی در  دانشکده پزشکی در دانشگاه علوم پزشکی ایران می باشند. حوزه اصلی تخصص ایشان در طول سال‌های گذشته، بررسی مکانیسم‌های مولکولی و متابولیک سرطان، به‌ویژه تومورهایی با ویژگی های مولکولی پیچیده و تهاجمی با هدف یافتن مسیر های ملکولی موثر در تشخیص و درمان مفیدتر بوده است. در این بین، همواره بهره گیری از فناوری‌های نوینی همچون متابولومیکس، روش های  مولکولی و سیستم‌های میکروسیال نیز مد نظر بوده است. ایشان افتخار داشته‌اند که به عنوان مجری اصلی طرهای تحقیقاتی متعدد حضور داشته باشند که بخش عمده‌ای از آن‌ها مستقیماً به بررسی پاتوفیزیولوژی، نشانگرهای زیستی، فرار ایمنی و تغییرات متابولیک در تومورها اختصاص داشته است. نتایج این پژوهش‌ها منجر به انتشار ده‌ها مقاله علمی-پژوهشی در مجلات معتبر بین‌المللی و استنادات قابل‌توجهی در این زمینه گردیده است. همچنین در طول سالهایی که افتخار خدمت به عنوان هیات علمی در خانواده بزرگ دانشگاه علوم پزشکی ایران را داشته اند، در زمینه آموزشی و پژوهشی در چند حوزه در خدمت دانشکده پزشکی و نیز دانشگاه بوده اند و همچنین در زمینه اجرایی به عنوان مدیر گروه بیوشیمی و نیز معاون آموزش تحصیلات تکمیلی دانشکده پزشکی مدتی انجام وظیفه کرده اند. لازم به ذکر است طرح پژوهشی حاضر ، در امتداد یک خط پژوهشی پیوسته، هدفمند و چندساله در گروه تحقیقی ایشان شکل گرفته است. پیش‌تر نشانگرهای مختلفی از جمله مسیرهای مرگ سلولی، مارکرهای سلول‌های بنیادی سرطانی و مسیرهای موثر در فرار سلول های سرطانی از سیستم ایمنی در بیماران مبتلا به تومورهای استخوانی را بررسی کرده‌اند. پژوهش فعلی در واقع تکامل این مسیر و گامی به سوی درک جامع‌تر و سیستمیک از تقاطع و تعامل برنامه ریزی مجدد متابولیسم (Metabolic Reprogramming) و پاسخ سیستم ایمنی در این بیماران است که با رویکردهای پیشرفته هوش مصنوعی و یادگیری ماشین تلفیق شده است تا بتواند به راهکارهای بالینی دقیق‌تری منجر شود.

ایشان افزودند انتخاب این طرح پژوهشی، ریشه در دغدغه‌های درهم‌تنیده‌ی بالینی و علمی داشت. از منظر بالینی، استئوسارکوما تنها یک بیماری نیست؛ بلکه رویدادی تلخ است که غالباً در اوج شکوفایی زندگی، یعنی در دوران کودکی و نوجوانی، رخ می‌دهد. علی‌رغم پیشرفت‌های چشمگیر در استراتژی‌های درمانی چندگانه (جراحی، شیمی‌درمانی و پرتودرمانی)، واقعیت این است که در درصدی از بیماران گرید پایین، در نهایت به گرید بالای بیماری دچار می‌شوند و متأسفانه در مواردی، تومور اولیه به ارگان‌های حیاتی، به‌ویژه ریه‌ها، متاستاز می‌دهد. از منظر علمی ، بازنگری در ادبیات پژوهشی موجود، یک خلأ علمی آشکار را نمایان می‌ساخت. تا پیش از این پژوهش، اکثر مطالعات بر روی استئوسارکوما، رویکردی تک‌بعدی داشتند و هر یک از ابعاد بیماری را به‌صورت مجزا بررسی می‌کردند. در حالی که شواهد نوظهور به وضوح نشان می‌دادند که استئوسارکوما فراتر از یک توده سلولی موضعی، یک بیماری سیستمیک است که با بازبرنامه‌ریزی گسترده‌ی متابولیسم لیپیدها و آمینواسیدها، اختلال در محورهای سیگنالینگ رشد و سرکوب هدفمند سیستم ایمنی همراه است. این بینش، ضرورت گذار از رویکردهای سنتی به رویکردهای چندلایه  (Multi-Omics) و استفاده از ابزارهای نوین هوش مصنوعی و یادگیری ماشین را برای رمزگشایی از این شبکه‌ی پیچیده‌ی زیستی، به یک ضرورت علمی غیرقابل‌انکار تبدیل کرد. این کار در درجه اول حاصل تلاش های خستگی ناپذیر و مجدانه آقای محمد امین واعظی دانشجوی دکتری تخصصی بیوشیمی بالینی می باشدکه این کار طرح پایان نامه دکتری ایشان می باشد. همچنین از همکاری ارزشمند استاد عزیز آقای دکتر خدامراد جمشیدی و همکاران ایشان در بخش بالینی جهت تامین نمونه های بالینی بیماران مبتلا به تومور استخوان و مشاوره های بالینی این پژوهش سپاسگزاری می شود. همچنین از همکاران عزیز خانم دکتر سعیده عبدالله پور، آقای دکتر زارع صادقی در گروه فیزیک پزشکی و آقای دکتر دلبندی در گروه ایمنی شناسی دانشکده پزشکی که با همفکری های علمی در این پژوهش یاری فرمودند تشکر می شود و در نهایت حمایت مالی معاونت محترم تحقیقات و فناوری دانشگاه که در پیشبرد این طرح بسیار مؤثر بود ارج نهاده می شود.

این پژوهش با رویکردی جامع، سیستمیک و چندلایه، به بررسی پاتوفیزیولوژی استئوسارکوما پرداخته است. هدف بنیادین ما در این مطالعه، عبور از نگاه تقلیل‌گرایانه و تک‌بعدی به این تومور بدخیم و ترسیم یک نقشه‌ی زیستی یکپارچه از اختلالات گسترده‌ای بود که در سطح کلان بدن بیمار رخ می‌دهد. در این راستا، ساختار پژوهش در دو محور کلیدی و مکمل طراحی گردید: محور نخست به بررسی بازبرنامه‌ریزی متابولیک در حوزه لیپیدها ، تغییرات در مسیرهای تولید واسطه‌های التهابی و همچنین ارزیابی شاخص‌های سیستمیک و هماتولوژیکِ مرتبط با التهاب و استرس اکسیداتیو اختصاص داشت. محور دوم نیز بر تنظیمات متابولیسم در سطح آمینواسیدها، بررسی محورهای سیگنالینگ رشد و تکثیر سلولی، و در نهایت ترسیم پروفایل ایمنی و تغییرات جمعیت سلول‌های ایمنی در خون محیطی متمرکز بود.

آنچه این مطالعه را از سایر پژوهش‌های پیشین متمایز می‌سازد و نوآوری‌های آن را شکل می‌دهد، شامل مؤلفه‌های زیر است:

1- رویکرد شبکه‌ای و چندبعدی: برای نخستین بار در مطالعات مرتبط با استئوسارکوما، داده‌های حاصل از تغییرات متابولیک، التهابی و ایمونولوژیک در یک چارچوب تحلیلی واحد ادغام شدند. این امر منجر به یافتن ارتباطات متقاطع و پنهان میان سیستم‌های مختلف زیستی شد که نشان می‌دهد چگونه اختلال در یک مسیر، سایر مسیرها را تحت‌الشعاع قرار می‌دهد.

2- بهره‌گیری از هوش مصنوعی و یادگیری ماشین: به جای اتکای صرف به روش‌های آماری سنتی، از الگوریتم‌های پیشرفته‌ی یادگیری ماشین جهت غربالگری هوشمند داده‌های پیچیده، کاهش ابعاد و استخراج پایدارترین الگوهای زیستی استفاده شد. این رویکرد محاسباتی منجر به توسعه مدل‌های تشخیصی با دقت، حساسیت و پایداری بسیار بالا گردید.

3- گذار از بیومارکرهای منفرد به پنل‌های چندجانبه (Multi-Marker Panel) :نتایج این پژوهش به وضوح نشان داد که ترکیب هوشمندانه‌ی چندین نشانگر زیستی در قالب پنل‌های تشخیصی، توانایی بسیار بالاتری در افتراق بیماران از افراد سالم و پیش‌بینی روند بیماری دارد؛ رویکردی که بسیار به واقعیت‌های پیچیده‌ی بیولوژیک تومورها نزدیک‌تر است.

4-  امضای متابولیک شخصی بیماران: این مطالعه موفق به شناسایی امضای زیستی مختص برای هر بیمار شد که مکانیسم‌های فرار ایمنی تومور و سازگاری‌های متابولیک آن را در یک چرخه‌ی هم‌افزا به تصویر می‌کشد و می تواند تا حدی توجیه کند.

در مجموع، این پژوهش با ارائه یک مدل مفهومی و محاسباتی ، افق‌های تازه‌ای را در درک عمیق‌تر مکانیسم‌های بیماری‌زایی استئوسارکوما و توسعه استراتژی‌های تشخیصی غیرتهاجمی و درمان‌های هدفمند پیش روی جامعه‌ی علمی و بالینی قرار می‌دهد.

نتایج این مطالعه در قالب پایان‌نامه دکتری و طرح پژوهشی مصوب ارائه گردیده و در مرحله داوری برای انتشار در مجلات معتبر بین‌المللی در حوزه انکولوژی و متابولومیکس قرار دارد. البته باید تأکید کرد که این یافته‌ها در مرحله تحقیقات بنیادی-ترجمانی قرار دارند و برای ورود به فاز بهره‌برداری بالینی، نیازمند اعتبارسنجی در کوهورت‌های بزرگ‌تر و مستقل و همچنین انجام کارآزمایی‌های بالینی چندمرحله‌ای هستند.

ایشان افزودند استئوسارکوما عمدتاً کودکان، نوجوانان و جوانان را درگیر می‌سازد و تشخیص دیرهنگام آن اغلب منجر به متاستاز ریوی و کاهش شدید شانس بقا می‌گردد. یافته‌های این پژوهش می‌تواند در چند سطح گره‌گشا باشد:

1- تشخیص زودهنگام و دقیق‌تر: شناسایی پنل‌های متابولیک (آسیل‌کارنیتین‌ها و آمینواسیدها) و شاخص‌های ترکیبی هماتولوژیک به‌عنوان بیومارکرهای غیرتهاجمی، امکان تشخیص زودهنگام‌تر بیماری را فراهم می‌آورد. این امر به‌ویژه برای مراکز درمانی که دسترسی به تجهیزات پیشرفته تصویربرداری یا بیوپسی تهاجمی محدود است، بسیار ارزشمند خواهد بود.

2- پایش بیماری و پیش‌بینی پیامد: با استفاده از مدل‌های یادگیری ماشین توسعه‌یافته، می‌توان بیماران را از نظر شدت درگیری، احتمال عود و خطر متاستاز پایش نمود و استراتژی‌های درمانی شخصی‌سازی‌شده‌تری را طراحی کرد.

3-  درک مکانیسمی برای توسعه درمان‌های نوین: شناسایی اختلال در محور متابولیسم چربی های حیاتی، بازتنظیم محور تنظیمی هورمون های شبه انسولینی و تضعیف پروفایل ایمنی سلول‌های تنظیمی، اهداف درمانی بالقوه‌ای را برای طراحی داروهای هدفمند و ایمونوتراپی‌های نوین مشخص می‌سازد.

4- کاهش هزینه‌های درمانی: تشخیص زودهنگام و پایش غیرتهاجمی می‌تواند از پیشرفت بیماری به مراحل متاستاتیک جلوگیری کرده و هزینه‌های سنگین شیمی‌درمانی، جراحی‌های گسترده و مراقبت‌های ویژه را به‌طور قابل‌توجهی کاهش دهد.

در پایان ایشان خاطر نشان کردند انتظار ایشان از مسئولین محترم وزارت بهداشت، معاونت‌های پژوهشی دانشگاه‌ها و نهادهای حمایت‌کننده از تحقیقات، در چند محور قابل بیان است:

الف) حمایت مالی پایدار: تخصیص گرنت‌های پژوهشی چندساله و کافی برای انجام مطالعات متابولومیکس و ایمونولوژی ترجمانی که ذاتاً پرهزینه و نیازمند تجهیزات پیشرفته هستند.

ب) توسعه زیرساخت‌ها: امکان استفاده و تجهیز مرکز مرجع متابولومیکس در دانشگاه‌علوم پزشکی ایران، به‌گونه‌ای که محققان برای انجام آنالیزهای LC-MS/MS و مدل‌سازی‌های پیچیده یادگیری ماشین نیازمند اعزام نمونه به خارج از دانشگاه نباشند.

ج) تسهیل همکاری‌های بین‌رشته‌ای: ایجاد ساختارهای اداری و قانونی برای تسهیل همکاری میان متخصصان بالینی (ارتوپدی انکولوژی، پاتولوژی)، محققان علوم پایه و مهندسان داده.

د) حمایت از اعتبارسنجی بالینی: تأمین بودجه و مجوزهای لازم برای انجام کارآزمایی‌های بالینی چندمرکزی جهت اعتبارسنجی بیومارکرهای شناسایی‌شده در کوهورت‌های بزرگ‌تر.

راهکار پیشنهادی می تواند تشکیل کنسرسیوم ملی پژوهش‌های سرطان‌های استخوانی با مشارکت مراکز متعدد، به‌منظور افزایش حجم نمونه، استانداردسازی پروتکل‌ها و تسریع در فرآیند ترجمان یافته‌ها به بالین باشد. هدف نهایی، تبدیل این یافته‌های بنیادی به ابزارهای بالینی قابل‌دسترس است که بتواند در تشخیص زودهنگام، پایش دقیق‌تر و در نهایت بهبود کیفیت و طول عمر بیماران مبتلا به استئوسارکوما، به‌ویژه کودکان و نوجوانان عزیز کشورمان، مؤثر واقع شود.   

کد طرح: 32147